Con la pace di Cateau-Cambresis (1559), fu stabilito il passaggio dello Stato di Siena nel Granducato mediceo, portando profonde trasformazioni nell'organizzazione giurisdizionale del territorio senese, ma non cambiamenti significativi nella struttura delle Comunità in genere e di Massa in particolare, che continuò a reggersi con i propri statuti e a godere degli antichi privilegi. Per la prima volta, tuttavia, nello Stato Senese, come conseguenza della politica di accentramento praticata da Cosimo I, viene istituito un organo specifico di controllo delle Comunità, affidato al Cancelliere comunitativo.

Il Duca Cosimo I dei Medici ed i suoi successori elaborarono interventi volti a favorire la ripresa economica della zona: ripopolamento attraverso l'invio di famiglie di coloni, incentivi per favorire l'immigrazione e bonifica della palude di Ghirlanda, completata nel 1605, da cui principalmente dipendeva la diffusione della malaria. Misure ed interventi che non diedero i risultati sperati, al punto che nel 1737, quando si estinse la dinastia dei Medici, a Massa abitavano solamente 527 persone e solo 26 poderi erano attivi in tutto il suo vasto territorio. Quella che segue è appunto la desolazione del "cadavere di città" descritta nel 1742 nelle sue Relazioni da Giovanni Targioni Tozzetti:

"Certamente non si possono riguardare senza compassione i residui della sua antica magnificenza, ed un forestiere non può passeggiare senza timore che gli rovini addosso qualche casa, o che gli venga una qualche febbre maremmana, ed è noto l'espressivo proverbio: Massa, guarda, e passa! [...] La campagna è un deserto, la città è talmente piena di rovine e desolata che fa pietà. Nell'interno vi abitano forse mille persone, la maggior parte delle quali sono forestiere, ma nell'estate non vi restano forse solo 300 [...]"

Più efficaci e durature furono invece le politiche attuate dai Lorena, cui passò il Granducato di Toscana nel 1737. Francesco III cercò di favorire la ripresa dell'agricoltura con l'invio di gruppi di famiglie di coloni originari della Lorena, che furono però decimati dalla malaria (grave malattia trasmessa dalla "zanzara anofele", che trova il suo habitat nei terreni paludosi). Pietro Leopoldo, che nel 1766 aveva proclamato Massa uno dei quattro capitanati della Maremma (insieme a Grosseto, Arcidosso, Sovana) e che nel 1770 la aveva personalmente visitata, vi inviò il celebre matematico Leonardo Ximenes, perché elaborasse un organico piano di bonifica. Dopo la pausa della dominazione francese (1799-1814), Leopoldo II continuò la politica di risanamento territoriale dei suoi predecessori. Il Granduca visitò più volte la città, ordinò l'ampliamento dell'ospedale e, avvalendosi del suo consigliere minerario, Theodor Haupt, favorì la ripresa delle attività minerarie nella zona.

(antica litografia sec. XIX: antico palazzo senatorio della Repubblica Massana, oggi Palazzo Comunale)